Calcium Signaling | 칼슘 신호 전달의 inhibitor 및 activator | 고마바이오텍

배경

칼슘은 second messenger로 작용하며, 다수의 세포 생리학적 과정의 조절에 관여합니다. 세포 내 칼슘 이온 상승의 주요 기전은 다음과 같습니다. 

1. 원형질막의 voltage- 및 ligand-gated calcium channel을 통한 칼슘 유입
2. Ryanodine receptor- 및 IP₃ receptor에 의해 매개된 Sarcoplasmic reticulum으로부터 칼슘 방출
3. 미토콘드리아 막의 Na+/Ca2+ exchange

주요 세포 Ca 2+ 수송 경로와 pharmacological manipulation을 위한 주요 부위의 몇 가지 예를 다음 그림에 요약하였습니다.

그림 1. Ca2+ movements are highlighted in orange, while the gradients and stimuli that drive Ca2+ movement are indicated in blue text. Pharmacological agents are indicated in green text. The lefthand side of the diagram illustrates the processes that decrease [Ca2+]i, while the righthand side shows pathways that elevate cytosolic Ca2+. The elongated ellipses represent endoplasmic reticulum; the short ellipses represent mitochondria. Abbreviations include: cADPR - cyclic ADP ribose, Icrac - the capacitative calcium entry current; L/VGCC - ligand/voltage gated calcium channel.

종류

Ca²⁺-ATPase

: Ca²⁺- ATPase는 Ca²⁺ 이온이 세포질에 낮은 농도로 유지되도록 합니다. Ca²⁺- ATPase는 high affinity, low capacitance transporters이며, low affinity, high capacitance인 Na+/Ca2+ exchanger를 보완합니다. Ca2+-ATPase는 P-type ATPase이며, 두 종류가 있습니다. 하나는 plasma membrane-bound Ca2+-ATPase (PMCA)이며, 다른 하나는 sacroplasmic reticulum Ca2+-ATPase (SERCA)입니다. SERCA의 결함은 심부전, 정자 운동성 결함, 백내장, 종양 발생, 당뇨병, 고혈압 및 심장 비대 등과 관련이 있다고 알려져 있습니다.

Calcium Binding Proteins

: Calcium Binding Protein은 여러 신호 경로에서 second messenger로 사용될 수 있는 Ca²⁺의 농도를 조절합니다. 가장 일반적인 Calcium Binding Protein인 Calmodulin은 세포질 및 세포 소기관에서 발견되며 진핵 세포의 원형질막과 관련이 있습니다. 각 Calcium Binding Protein은 4개의 칼슘 이온과 결합할 수 있고 칼슘 이온을 격리시키는 기능을 하여 세포 내 신호 전달에 영향을 미칩니다.

Calcium-Sensing Receptor

: Calcium-Sensing Receptor(CaSR)는 칼슘 이온을 감지하는 G-protein-coupled receptor (GPCR)입니다. CaSR은 부갑상선, 갑상선, 신장, 장, 피부, 뇌, 심장, 췌장, 뼈 및 폐 등 광범위한 조직에서 발현됩니다. CaSR은 부갑상선 호르몬(PTH)의 방출을 억제하며, PTH와 독립적으로도 작동합니다. 세포 외 칼슘 이온의 변화는 연골 세포, 파골 세포 및 조골 세포의 분화 및 기능을, 잠재적으로 CaSR를 통해, 조절하며, 위장에서의 칼슘 흡수 및 시냅스 전달과 관련이 있습니다.

Calcium-Sensitive Proteases

: Calpain 및 cathepsin은 calcium-sensitive proteases입니다. Calpain은 다양한 세포 작용에 관여하는 Cystein protease 계열이며,  Cathepsin은 세포 단백질 전환에 중요한 역할을 하는  lysosomal calcium-sensitive proteases입니다. Cathepsin은 MHC 클래스 II 복합체의 성숙, 뼈 리모델링, 각질 세포 분화, 종양 진행 및 전이 , 골관절염 및 류마티스 관절염 , 죽상동맥경화증와 관련이 있습니다. 

Mitochondrial Calcium Uniporter

: Mitochondrial Calcium Uniporter은 미토콘드리아 칼슘 흡수를 조절하는 막관통 단백질입니다. 칼슘 이온의 격리는 산화적 인산화 과정과 mitochondrial permeability transition (MPT)의 유도에 중요합니다. 미토콘드리아의 칼슘 축적은 알츠하이머 등의 신경 손상과도 관련이 있습니다.

Mitochondrial Permeability Transition Pore 

: Mitochondrial Permeability Transition Pore(MPTP)는 미토콘드리아 내막에 위치한 Ca2+-dependent, nonselective pore입니다. MPTP는 미토콘드리아 matrix에 칼슘이 상승하면 그에 반응하여 기공이 열려 미토콘드리아 막의 투과성이 상승합니다. MPTP는 산화 스트레스 등과 관련이 있으며, 잠재적인 심장 보호 능력이 관심을 받고 있습니다. 또한, 미토콘드리아 막투과성의 조절은 신경 보호를 할 수 있어 퇴행성 신경질환 연구에서도 관심이 증가하고 있습니다.

Na+/Ca2+ Exchanger

: Na+/Ca2+ exchanger (NCX)는 세포 내 칼슘 농도를 조절하는 low affinity, high capacitance calcium antiporter membrane protein입니다. NCX는 흥분성 세포의 원형질막, 미토콘드리아 막 및 ER의 막에 위치합니다.