Lipid Nanoparticles | 고마바이오텍

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Lipid nanoparticles (LNPs)는 생체 활성 핵산 payload를 살아있는 세포로 전달하는 데 일반적으로 사용되는 지질 기반 전달 시스템입니다. LNP는 나노미터 크기의 입자(< 100nm)로 reverse micelle에 캡슐화된 cargo molecule로 채워진 내부 코어를 둘러싼 lipid monolayer shell로 구성됩니다.

그림 1. Structure and component of lipid nanoparticle carriers. Nucleic acid cargos are stabilized by the ionizable lipids and contained in reverse lipid micelles inside the nanoparticle. The outer membrane with PEGylated lipids provides protection for the core.

LNP는 Ionizable lipids(DLin-MC3-DMA, #7946), PEG-lipids(DSPC, #7943), Phospholipids(DMG-PEG 2000, #7944), Sterol lipids(Cholesterol, #7945) 네 종류의 주요 요소로 형성됩니다. Liposome과 같은 다른 nanocarrier와 비교하여 LNP는 몇 가지 장점을 가지고 있습니다. LNP는 더 안정적이고, 덜 fusogenic하며, batch-to-batch variation이 낮게 생산됩니다. LNP는 또한 덜 cytotoxic하며, 덜 immunogenic하며, 증가된 transfection 효율과 핵산 encapsulation 효율이 높습니다. 

Applications of LNPs in Genetic Medicine 

유전 의학은 백신, 암 면역 요법 개발, 희귀 유전 및 undruggable disease의 치료를 포함하는 광범위한 분야에 적용할 수 있습니다. 짧은 mRNA, 작은 siRNA, FDA의 승인을 받은 유전자 편집 구조물과 같은 핵산 기반 약물의 수가 증가하고 있습니다. 그러나 핵산 기반 약물 개발에는 주요 장애물이 있습니다. 핵산 기반 약물은 크기가 크고 극성이 있으며 대사적으로 불안정합니다. 변형되지 않은 올리고뉴클레오티드의 세포 흡수 속도는 매우 낮습니다. 또한, RNA는 일반적으로 세포 내 반감기가 짧고 biological fluids에서 흔히 발견되는 exonucleases 및 endonucleases에 의해 쉽게 분해됩니다. 따라서 신뢰할 수 있는 전달 시스템은 모든 유전 의약품이 표적 부위에 도달하는 데 필수적입니다. 

그림 2. In vivo delivery of oligonucleotides to hepatocytes using LNPs. Endogenous ApoE in the blood compartment is recruited to the LNP surface after IV administration. The ApoE-LNPs are recognized by ApoE-binding receptors on hepatocytes resulting in uptake of the LNPs into the cell by endocytosis. The ionizable lipids are protonated at low pH in the endosome, which leads to the destabilization of the endosomal membrane and the release of the payload into the cytoplasm.

LNP 시스템은 일반적으로 임상적으로 진보된 비바이러스성 유전자 전달 시스템에 사용됩니다. LNP는 바이러스 전달 시스템에 비해 몇 가지 장점이 있습니다. 합성하기가 상대적으로 쉽고 제조 비용이 저렴하며 일관된 효율성으로 확장하기 쉽습니다. 또한, 유전자 전달을 위한 LNP의 사용은 in vivo 유전자 치료의 안전성 프로필을 개선했습니다 . 

Future Direction of LNP Research: Tissue-Specific Delivery 

그림 3. Incorporating a targeting moiety onto the LNP surface. A two step reaction is used to preserve the functions of the targeting moiety. In the first step, functionalized lipids form micelles that preferentially insert into the outer membrane of the LNP and introduce the reactive chemical groups (e.g. maleimide) to LNP surface. In the second step, the targeting moiety, such as an antibody, is conjugated to the surface of the LNP via the reactive groups.

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