[R&D Systems] Dopamine D2-Like Receptor Family Signaling Pathways | 고마바이오텍

▒ Dopamine D2-Like Receptor Family Signaling Pathways



Dopamine (DA) 수용체 패밀리 및 신호전달 경로(Signaling Pathways)에 대한 개요

1. Dopamine (DA)의 개요 및 임상적 의의

Dopamine (DA)은 뇌에서 가장 지배적인 catecholamine neurotransmitter입니다. DA는 다음과 같은 다양한 고차원적 기능에 참여합니다.

• 운동 능력(Locomotion) 및 운동 조절

• 기억(Memory)

• 감정적 행동 및 동기 부여된 행동(Emotional and motivated behaviors)

• 신경내분비 조절(Neuroendocrine regulation)

 임상적 연관성: DA 수준의 불균형은 Parkinson’s disease, Huntington's disease, schizophrenia, bipolar disorder, attention deficit hyperactivity disorder (ADHD), 그리고 Tourette's syndrome을 포함한 수많은 신경학적 및 정신의학적 질환과 밀접하게 연관되어 있습니다.

2. Dopamine Receptor Families 분류 및 뇌 내 분포

DA는 구조와 생물학적 반응을 바탕으로 두 개의 패밀리로 나뉘는 5가지 G protein-coupled receptors를 통해 그 효과를 발휘합니다. D1 및 D2 수용체는 뇌에서 가장 풍부한 서브타입이며 광범위한 발현 패턴을 보입니다.

• D1-like Receptor Family (DRD1, DRD5): 이들은 transmembrane domains에서 80%의 아미노산(aa) 서열 상동성(sequence homology)을 공유합니다.

  • 주요 발현 부위: Caudate-putamen, nucleus accumbens, substantia nigra, olfactory bulb, amygdala, frontal cortex

• D2-like Receptor Family (DRD2, DRD3, DRD4): 상대적으로 상동성이 낮으며, D2의 transmembrane regions는 D3와 75%, D4와 53%의 상동성을 공유합니다.

  • 주요 발현 부위: Caudate-putamen, nucleus accumbens, olfactory tubercle, substantia nigra, ventral tegmental area (VTA), hypothalamus, septum, amygdala, hippocampus, cortical areas

3. 전통적인 cAMP 의존성 신호전달 경로 (cAMP-Dependent Signaling)

전통적으로 도파민 수용체들은 세포 내 2차 전령 물질인 cAMP를 매개로 하는 신호전달 경로를 따르는 것으로 알려져 있습니다. 두 패밀리는 이 경로에서 서로 상반된(Counter-regulatory) 작용을 합니다.

1) D1-like Receptors: 경로 활성화

• 주로 heterotrimeric G proteins인 G alpha_s및 G alpha_olf와 결합(coupling)합니다.

• Adenylyl Cyclase 활성화 ➔ cAMP 생산 증가 ➔ Protein Kinase A (PKA) 활성화 과정을 유도합니다.

• 그 결과, DARPP-32를 포함한 다양한 기질(substrates)들의 인산화 및 활성화가 일어납니다.

• DARPP-32가 Thr34 잔기에서 인산화되면, 단백질 탈인산화효소인 Protein Phosphatase 1 (PP1)의 강력한 억제제로 작용합니다. PP1이 억제됨으로써 다양한 이온 채널/펌프, 신경전달물질 수용체, 전사 인자(transcription factors)를 포함한 하위 이펙터들이 인산화된 활성 상태를 유지하게 됩니다.

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2) D2-like Receptors: 경로 억제

• Pertussis toxin에 민감한 heterotrimeric G proteins인 G alphai 및 G alphao와 결합합니다.

• Adenylyl Cyclase를 억제하여 cAMP 생산, PKA 활성화, 그리고 DARPP-32의 Thr34 인산화를 감소시킵니다.

• 추가적으로, D2-like 수용체는 단백질 탈인산화효소인 Calcineurin을 활성화하여 인산화되어 있던 DARPP-32의 Thr34를 직접 탈인산화(dephosphorylate)합니다.

4. cAMP 비의존성 대안 신호전달 경로 (Alternative Signaling Pathways)

도파민 수용체들은 cAMP를 거치지 않는 대안적인 경로를 통해서도 일부 생물학적 효과를 발휘합니다.

• PLC 신호전달 활성화: 도파민 수용체는 PLC(Phospholipase C) 매개 신호전달을 활성화할 수 있습니다.

• D1-like Receptor 매개 MAPK/ERK 활성화: 글루타메이트 수용체인 NMDA receptor와의 상호작용이 필수적입니다. 이 상호작용을 통해 세포 내 칼슘(Ca2+) 수준이 증가하면서 MAPK signaling이 활성화됩니다.

• D2-like Receptor 매개 MAPK 활성화: 수용체 타이로신 인산화효소(receptor tyrosine kinases; RTKs)의 교차활성화(transactivation)를 필요로 합니다.

• beta-Arrestin 복합체 매개 경로: D2 수용체가 beta-Arrestin/Dynamin 의존적 방식으로 세포 내로 내재화(internalized)될 수 있으며, 이때 형성된 D2 receptor/beta-Arrestin complex가 독립적으로 MAPK signaling을 활성화할 수 있다는 연구 결과가 제시되어 있습니다.

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