Amyloid beta Pathways: Plaque Formation & APP Metabolism | 고마바이오텍

▒ Amyloid beta Pathways: Plaque Formation & APP Metabolism



APP 대사 및 베타 아밀로이드(A-beta) 플라크 형성 개요

 

산발성(또는 후기 발병형) 알츠하이머병(AD)은 65세 이상 인구의 약 10%에 영향을 미치는 가장 흔한 신경퇴행성 질환입니다. 이 파괴적인 질환은 해마와 대뇌 피질에서 시작되는 점진적인 인지 기능 장애 및 신경 퇴행을 특징으로 합니다.

알츠하이머병의 신경병리학적 주요 특징은 신경섬유다발(neurofibrillary tangles)과 노인성 플라크(senile plaques)가 존재하는 상태에서 신경세포가 소실되는 것입니다.

• 신경섬유다발: 미세소관 결합 단백질인 타우(Tau)가 과인산화되어 불용성 형태로 변해 세포 내에 쌓인 침착물입니다.

• 노인성 플라크: 알츠하이머병의 유발 인자로 추정되는 베타 아밀로이드(A-beta) 단백질이 응집되어 세포 외부에 쌓인 침착물입니다. 베타 아밀로이드는 노인성 플라크로 침착되기 전에, 먼저 올리고머(중합체)를 형성하여 신경세포의 기능과 생존력에 병리적인 악영향을 미칩니다.

APP 절단 경로: 비아밀로이드성 vs 아밀로이드성

 

베타 아밀로이드(A-beta)는 제1형 관통막 단백질인 아밀로이드 전구체 단백질(APP)이 순차적인 효소 작용에 의해 절단되면서 생성됩니다.

• 비아밀로이드성 경로 (Non-amyloidogenic): APP의 대부분은 알파-시크리테아제(alpha-Secretase)에 의해 절단되는데, 이 경로는 베타 아밀로이드를 생성하지 않습니다. 대표적인 알파-시크리테아제 후보로는 ADAM9, ADAM10, TACE/ADAM17 등이 있습니다.

• 아밀로이드성 경로 (Amyloidogenic): 반면, 적은 비율의 APP는 BACE-1, 카텝신 D(Cathepsin D)와 같은 베타-시크리테아제(beta-Secretase)에 의해 가공되어 용해성 APP-베타(sAPP-beta)와 베타-C말단 단편(beta-CTF)을 생성합니다. 이 beta-CTF 단편이 다시 감마-시크리테아제(gamma-Secretase)에 의해 추가로 절단되면서 최종적으로 베타 아밀로이드(A-beta)가 만들어집니다.

 

감마-시크리테아제의 활성화 조건 

감마-시크리테아제가 활성화되려면 다음 4가지 구성 요소가 필요합니다.

• 프레세닐린-1 (PS-1) 또는 PS-2

• 프레세닐린 촉진제-2 (PEN-2)

• 니카스트린 (Nicastrin)

• 전인두결손-1 (Aph-1)

APP 및 프레세닐린(PS)의 유전자 변이는 APP의 아밀로이드성 가공 과정을 증가시키며, 이는 초기 발병형 가족성 알츠하이머병(FAD) 원인의 대부분을 차지합니다.

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