[R&D Systems] NOD-like Receptor Signaling Pathways | 고마바이오텍

▒ NOD-like Receptor Signaling Pathways

NOD 유사 수용체(NOD-like Receptors, NLRs) 

뉴클레오티드 결합 올리고머화 도메인(Nucleotide-binding, oligomerization domain, NOD) 유사 수용체(NLRs)는 염증과 면역에 중요한 역할을 하는 세포질 내 단백질 패밀리입니다. NLR 패밀리는 22개의 인간 단백질과 최소 34개의 마우스 단백질로 구성되어 있으며, 중앙의 뉴클레오티드 결합 올리고머화 도메인(NOD 또는 NACHT), 가변적인 수의 C-말단 류신 풍부 반복(leucine-rich repeats, LRRs), 그리고 N-말단 단백질 상호작용 도메인을 포함하고 있습니다.

류신 풍부 반복을 포함하는 톨 유사 수용체(Toll-like receptors, TLRs)와 유사하게, 여러 NLR들은 패턴 인식 수용체(pattern recognition receptors)로 기능합니다. 이 NLR들은 세포질 내에서 특정 병원체 연관 분자나 숙주 유래 손상 신호를 감지하고 자연 면역 반응을 개시하는 역할을 합니다.

1. NOD1 및 NOD2의 역할

• NOD1/NLRC1과 NOD2/NLRC2는 박테리아 펩티도글리칸(peptidoglycan)의 특정 성분에 의해 활성화되는 두 가지 패턴 인식 수용체입니다.

• 이들이 활성화되면 신호 전달 경로가 유발되어 NF-kappa B-/AP-1에 의존적인 전염증성 사이토카인(pro-inflammatory cytokines) 발현과 IRF3 및/또는 IRF7에 의존적인 I형 인터페론(type I interferons) 발현을 유도합니다.

• 추가로, NOD1과 NOD2의 활성화는 오토파지 관련 16 유사 1(Autophagy-related 16-like 1, ATG16L1)과의 상호작용을 통해 오토파지(autophagy)를 유도할 수 있습니다.

• NOD1과 만성 염증성 질환 사이의 명확한 연관성은 아직 잘 정립되지 않았으나, NOD2의 돌연변이는 크론병(Crohn’s disease) 및 블라우 증후군(Blau syndrome)과 연관되어 있습니다.

2. 인플라마솜(Inflammasome) 복합체

패턴 인식 수용체로 기능하는 다른 NLR들(NLRP1, NLRP3, NLRP6, NLRP7, NLRP12, NLRC4/IPAF, NAIP)은 다양한 병원체나 내인성 위험 신호에 의해 활성화된 후 올리고머화되어 다중단백질 인플라마솜 복합체(inflammasome complexes)를 형성합니다.

• 작용 기전: 인플라마솜의 올리고머화는 Caspase-1의 절단 및 활성화를 유도하며, 이는 차례로 IL-1 beta 와 IL-18의 가공 및 분비를 촉진하고, 파이로토시스(pyroptosis)로 알려진 염증성 세포 사멸을 유도할 수 있습니다.

• 주요 인플라마솜: NLRP1, NLRP3, NLRC4/IPAF 인플라마솜이 가장 잘 규명되어 있습니다. 이들은 특정 NLR 단백질, ASC(Apoptosis-associated Speck-like protein containing a CARD), Pro-Caspase-1, 그리고 인플라마솜 특이적 단백질(예: Cardinal 어댑터 단백질(NLRP3), Pro-Caspase-5(NLRP1), NAIP(NLRC4/IPAF))로 구성됩니다.

• 의의 및 연관 질환:

  • 인플라마솜을 통한 IL-1$\beta$ 및 IL-18의 분비는 이차 매개체의 유도 및 감염 부위로의 추가 면역 세포 모집, 그리고 감염된 세포의 파이로토시스를 통해 감염성 병원체를 제거하는 것을 목표로 합니다.

  • 이러한 반응은 숙주에게 유익하지만, 지속적인 인플라마솜 활성화를 유발하는 돌연변이는 가족성 한냉 자가염증 증후군(Familial Cold Auto-inflammatory Syndrome, FCAS), 가족성 지중해열(Familial Mediterranean Fever, FMF), 머클-웰스 증후군(Muckle-Wells Syndrome, MWS), 만성 유아기 신경 피부 관절 증후군(Chronic Infantile Neurologic Cutaneous and Articular Syndrome, CINCA)과 같은 자가염증성 질환과 연관되어 있습니다.

  • 또한 염증성 장질환(inflammatory bowel disease), 1형 및 2형 당뇨병, 백반증(vitiligo), 통풍(gout), 다발성 경화증(multiple sclerosis) 등 여러 질환도 부적절하거나 만성적인 인플라마솜 활성화와 연관이 있는 것으로 시사되고 있습니다.

3. 항염증성 NLR 및 기타 기능

병원체 인식에 관여하는 NLR들과 대조적으로, NLR 패밀리의 다른 멤버들은 NF-kappa B 신호를 음성 조절(negatively regulate)하거나 Caspase-1 매개 IL-1 beta 분비를 억제하는 능력을 통해 항염증 효과(anti-inflammatory effects)를 가지는 것으로 제안되었습니다.

• 항염증성 후보 단백질: NLRC3, NLRP2, NLRP4, NLRP7, NLRP10/PYNOD, NLRP12, NLRX1

• 전사 조절자: MHC class I 및 MHC class II 유전자 발현의 전사 조절자로서 각각 기능하는 NLRC5와 CIITA(Class II transactivator)라는 두 가지 독특한 NLR도 존재합니다.

• 기타 면역 조절 기능: NLRP10/PYNOD와 NLRP12는 수지상세포 이동(dendritic cell migration) 및 적응 면역 반응(adaptive immune response)의 개시에도 관여하는 것으로 나타났습니다. NLR 패밀리에 속하는 다른 단백질들 역시 면역 반응을 조절하는 데 독특한 세포 유형별 또는 맥락 의존적 기능을 가지고 있는지 확인하기 위해서는 추가적인 연구가 필요합니다.