IL-27 p28/IL-30 Signaling Pathways
IL-27 p28/IL-30은 IL-6 cytokine family의 구성원입니다. 이 패밀리에는 IL-6, IL-11, IL-31, Leukemia inhibitory factor (LIF), Oncostatin M (OSM), Cardiotrophin-like cytokine (CLC), Ciliary neurotrophic factor (CNTF), Cardiotrophin-1 (CT-1), 그리고 Neuropoietin 등이 함께 포함됩니다.
IL-30으로도 잘 알려진 IL-27 p28은 four-helix bundle cytokine 구조를 가지며, Epstein-Barr virus-induced gene 3 (EBI3)와 결합하여 heterodimeric 형태의 IL-27 cytokine을 형성합니다.
IL-27 p28/IL-30은 EBI3 외에도 Cytokine-like factor-1 (CLF-1)과 결합할 수 있으며, 이 complex는 dendritic cells에 의해 분비됩니다. 이때 CLF-1은 IL-27 p28/IL-30의 분비(secretion)에는 필수적이지만, receptor recognition이나 downstream signaling에는 필요하지 않습니다.
Receptor Complex 및 Signaling 방식
IL-27 p28/IL-30은 다음과 같은 두 가지 형태의 receptor complex를 통해 신호를 전달하는 것으로 보고되었습니다.
Tripartite Receptor Complex: IL-6 R alpha, IL-27 R alpha/WSX-1, 그리고 gp130으로 구성된 3량체 복합체
Multi-subunit Receptor Complex: IL-6 R alpha와 gp130 homodimer가 결합한 복합체
IL-6와 마찬가지로, IL-27 p28/IL-30 역시 membrane-bound 형태 또는 soluble 형태의 IL-6 R alpha에 결합함으로써, 각각 classic signaling과 trans-signaling을 모두 개시할 수 있는 것으로 생각됩니다.
Downstream Signaling: Classic signaling 및 trans-signaling ligand-receptor complex 모두 표적 세포에서 STAT3와 STAT1의 phosphorylation을 유도합니다. 비록 직접적으로 증명되지는 않았으나, 다른 추가적인 intracellular signaling pathway도 활성화할 것으로 추정됩니다.
gp130 단독 Signaling: 고농도로 존재할 때, IL-27 p28/IL-30은 gp130에 대한 높은 친화성(affinity) 덕분에 gp130 단독을 통해서도 signaling을 보낼 수 있는 것으로 알려져 있습니다.
이처럼 classic과 trans-signaling pathway를 모두 활성화할 수 있다는 발견은 IL-27 p28/IL-30이 다양한 세포 유형에 걸쳐 매우 광범위한 생물학적 효과를 나타낼 수 있음을 시사합니다.
주요 Biological Effects (생물학적 효과)
현재까지 밝혀진 IL-27 p28/IL-30과 관련된 주요 생물학적 효과는 다음과 같습니다.
NK cell 활성화 및 IFN-gamma 생성 유도: Natural killer (NK) cell 활성화를 up-regulation하며, IL-2 또는 IL-12에 의해 유도되는 IFN-gamma 생성을 촉진합니다.
T cell 증식 억제: anti-CD3 및 anti-CD28에 의해 유도되는 CD4+ T cell의 proliferation을 억제합니다.
IL-10 생성 촉진: T cell의 IL-10 생성을 유도합니다.
Th17 differentiation 조절: * TGF-beta가 존재하는 환경에서는 Th17 differentiation을 촉진합니다. 반면, IL-6/TGF-beta에 의해 유도되는 Th17 differentiation은 억제하는 이중적인 면모를 보입니다.
Plasma cell 분화 자극: Plasma cell로의 differentiation을 자극합니다.
간 보호 효과: Cytokine에 의해 유도되는 간 손상(liver injury)에 대해 보호 작용을 합니다.
▒ Target Proteins
| Primary IL-27 p28/IL-30-Expressing Cells | Primary Biological Effects of the IL-27 p28/IL-30:CLF-1 Composite Cytokine |
| Dendritic cells | Up-regulates natural killer cell activation and IFN-gamma production in the presence of IL-2 or IL-12 |
| Macrophages | Induces IL-10 secretion by CD4+ T cells and inhibits anti-CD3/CD28-induced proliferation |
| | Promotes Th17 differentiation in the presence of TGF-beta in vitro and can inhibit IL-6-, TGF-beta-induced Th17 differentiation |
| | Induces the differentiation of B cells into antibody-secreting plasma cells |
| | Protects against cytokine-induced liver injury |