▒ IL-10 Cytokine Family Signaling Pathway
IL-10 Cytokine Family Signaling
IL-10 cytokine family는 IL-10, IL-19, IL-20, IL-22, IL-24, IL-26의 6개 구성원으로 이루어져 있으며, type I, type II, type III interferons를 포함하는 더 큰 범주의 class II cytokine family에 속합니다.
이 family에 속하는 cytokine들은 아미노산 서열 상동성(identity)은 9~40%로 비교적 낮지만, 염색체 위치, 유전자 구조, 단백질 2차 구조, 그리고 이들이 사용하는 heterodimeric receptor complexes의 유사성 등 여러 공통적인 특징을 공유합니다. 모든 IL-10 family cytokine들은 1~3개의 disulfide bridges로 안정화된 소수성 코어(hydrophobic core)를 형성하는 6개 또는 7개의 alpha helices로 구성된 조밀한 분자입니다.
대부분의 구성원이 monomer로 작용하는 반면, IL-10은 비공유 결합으로 연합된 homodimer를 형성하며, dimer 형성 능력이 보고된 IL-26은 monomer 또는 dimer로 기능하는 것으로 생각됩니다. 참고로, 마우스(mice)에는 인간 IL-26에 대응하는 homologue가 존재하지 않습니다.
IL-10 family cytokine들은 다양한 면역 및 비면역 세포들에 의해 분비됩니다. IL-10, IL-22, IL-26은 주로 활성화된 다양한 면역 세포들에 의해 생성되는 반면, IL-19, IL-20, IL-24는 활성화된 면역 세포와 비면역 세포 모두에서 분비될 수 있습니다.
1. Receptor Complexes의 구성 및 결합 메커니즘
IL-10 cytokine family의 monomeric 구성원들은 하나의 긴 사슬 transmembrane receptor (R1 chain)와 하나의 짧은 사슬 transmembrane receptor (R2 chain)로 구성된 heterodimeric class II cytokine receptors를 통해 신호를 전달합니다. 반면, IL-10은 homodimer로 작용하기 때문에 2개의 R1 chains와 2개의 R2 chains로 구성된 heterotetrameric receptor complex를 통해 신호를 전달합니다.
6개의 IL-10 family receptors 각각은 3개의 R1 chains (IL-10 R alpha/IL-10 R1, IL-20 R alpha/IL-20 R1, IL-22 R alpha 1) 중 하나와, 2개의 R2 chains (IL-10 R beta/IL-10 R2, IL-20 R beta/IL-20 R2) 중 하나를 포함하며, 이들은 모두 외부에 2개의 tandem fibronectin type III domains를 가지고 있습니다. 모든 IL-10 family receptors는 family 내의 다른 receptor와 적어도 하나 이상의 chain을 공유합니다. 더욱 복잡한 점은 일부 receptors가 여러 cytokine과 결합할 수 있고, 일부 cytokine들은 여러 receptor complexes를 통해 신호를 전달할 수 있다는 것입니다.
IL-10, IL-22, IL-26:
이들은 IL-10 R beta/IL-10 R2가 각각 IL-10 R alpha/IL-10 R1, IL-22 R alpha 1, IL-20 R alpha/IL-20 R1과 페어링된 receptor complexes를 통해 신호를 전달합니다. 세 cytokine 모두 먼저 각각의 R1 receptor chain에 결합한 다음, IL-10 R beta/IL-10 R2를 리쿠르팅하여 활성 receptor complex를 형성합니다.
IL-19, IL-20, IL-24:
이들은 모두 IL-20 R beta/IL-20 R2와 IL-20 R alpha/IL-20 R1이 페어링된 type I IL-20 receptor complex를 통해 신호를 전달할 수 있습니다.
IL-20, IL-24:
이 두 가지는 유사한 친화력(affinity)으로 IL-20 R beta/IL-20 R2와 IL-22 R alpha 1이 페어링된 type II IL-20 receptor complex에도 결합하여 신호를 전달할 수 있습니다. 이 세 cytokine(IL-19, IL-20, IL-24)은 처음에 R2 receptor chain(IL-20 R beta/IL-20 R2)과 상호작용을 한 후, R1 receptors 중 하나를 리쿠르팅하여 활성 complex를 형성합니다.
2. Downstream Signaling Pathways (하위 신호 전달 경로)
Receptor 결합에 이어, IL-10 family cytokine들은 수용체 결합형 Janus tyrosine kinase (Jak) family를 활성화하여 receptor complex의 R1 chain을 인산화(phosphorylation)시킵니다. Receptor의 인산화는 STAT (signal transducers and activators of transcription) family 단백질의 결합 부위(docking site)를 제공하며, 결합된 STAT은 Jak family kinases에 의해 인산화됩니다. 인산화된 STAT 단백질들은 homodimer 또는 heterodimer를 형성하여 핵(nucleus)으로 translocation한 뒤 다수의 target genes 발현을 유도합니다.
STAT3: IL-10 family cytokine들에 의해 활성화되는 대표적인 primary STAT입니다. 다만, 고농도의 리간드 조건에서는 STAT1과 STAT5를 활성화하기도 합니다.
PI 3-K/Akt: IL-10과 IL-22 모두에 의해 활성화되는 신호 전달 경로입니다.
MAPKs (mitogen-activated protein kinases): 여러 세포 유형에서 IL-22와 IL-20이 p38, JNK, ERK1/2를 활성화하는 것으로 밝혀졌습니다.
3. 표적 세포의 차이와 생물학적 작용
Receptor complexes와 활성화하는 signaling pathways의 유사성에도 불구하고, IL-10 family cytokine들은 수용체의 차별적 발현(differential expression) 등으로 인해 매우 다양한 생물학적 효과를 나타냅니다.
IL-10 (면역 세포 표적):
대부분의 휴지기 및 자극된 면역 세포들은 IL-20 R alpha/IL-20 R1 또는 IL-22 R alpha 1을 발현하지 않으며, IL-10의 주 표적이 됩니다. 따라서 IL-10은 면역 세포에 다양한 조절 작용을 합니다.
기타 IL-10 Family (비면역 세포 표적):
IL-20 R alpha/IL-20 R1은 피부, 폐, 장관, 생식 기관의 조직 세포에서 우선적으로 발현되며, IL-22 R alpha 1은 피부, 신장, 호흡기 및 소화관의 조직 세포에서 발현됩니다. 이로 인해 IL-10을 제외한 다른 패밀리원들은 주로 비조혈계 세포(non-hematopoietic cell types)의 활성을 조절하는 데 관여합니다.
4. 개별 Cytokines의 세부 기능 및 병리적 연관성
1) IL-10: 강력한 Anti-inflammatory 및 면역 억제
IL-10은 전반적으로 anti-inflammatory 및 immunosuppressive 효과를 나타내며, 면역 반응을 억제하고 과도한 염증을 예방하는 핵심 역할을 합니다.
Monocytes & Macrophages 조절: Anti-inflammatory mediators의 방출을 촉진하고, pro-inflammatory 분자의 생성을 억제합니다. 또한 이들의 antigen presentation 능력을 저해하며, 면역 관용 유도(tolerance-inducing), scavenger 및 phagocytic 기능을 강화합니다.
T Cells & 기타 세포 억제: CD4+ T cells의 증식과 pro-inflammatory cytokines 생성 능력을 저해함으로써 Th1-, Th2-, Th17-mediated 면역 반응을 억제합니다. Neutrophils, eosinophils, mast cells의 pro-inflammatory mediators 분비를 억제하고 mast cell 발달을 저해합니다.
면역 자극 효과: 반대로, in vitro에서 IL-2 존재 하에 NK cells의 증식 및 cytotoxic 활성과 CD8+ T cells의 증식 및 cytolytic 활성을 자극하며, B cell의 증식, 분화 및 MHC class II 발현을 강화합니다.
임상적 연관성: IL-10의 과잉 생성은 감염이나 종양 성장 시 면역 결핍을 초래할 수 있고, IL-10의 결핍은 염증성 장질환(inflammatory bowel disease, IBD), 건선(psoriasis), 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis)을 포함한 만성 염증성 및 자가면역 질환과 연관되어 있습니다.
2) IL-20 Subfamily (IL-19, IL-20, IL-22, IL-24, IL-26)
이들은 주로 상피세포(epithelial cells)의 활성을 조절하여 조직 보호 및 재생 과정을 촉진함으로써 조직의 항상성(tissue homeostasis)을 유지합니다.
상피세포 활성화: 직접 살균 작용을 하는 IL-26을 제외하고, 이 subfamily 구성원들은 상피세포에서 anti-microbial proteins의 발현을 유도합니다. 또한, 대부분 염증 부위로의 백혈구(leukocytes) 리쿠르팅에 중요한 pro-inflammatory mediators 및 chemokines의 상피세포 발현을 촉진합니다.
피부 상처 치유 (Wound Healing): IL-19, IL-22, IL-24는 마우스와 인간의 피부 손상 후 유도되며, IL-22 결핍 마우스는 피부 상처 치유에 결함을 보입니다. IL-20, IL-22, IL-24는 keratinocytes의 anti-microbial proteins 분비 촉진, 증식 및 이동(migration) 자극, terminal differentiation 억제 등 유사한 효과를 유도합니다. 이들의 발현 증가는 건선(psoriasis) 피부에서 관찰되며, IBD 및 류마티스 관절염의 병태생리에도 관여하는 것으로 제안됩니다.
IL-19 & IL-20의 혈관 형성: 내피세포(endothelial cell)의 증식, 이동 및 혈관 튜브 형성(vascular tube formation)을 유도하는 pro-angiogenic 효과를 나타내며, IL-19는 vasculoprotective 및 anti-inflammatory 효과도 시사되고 있습니다. 또한 IL-19는 CD4+ T cells의 Th2 polarization을 촉진하는 것으로 알려져 있습니다.
IL-22의 조직 보호 및 대사 조절: 상처 입은 hepatocytes, pancreatic acinar cells, intestinal epithelial cells, 호흡기 상피세포를 보호하고 간, 췌장, 신장, 흉선(thymus) 등에서 tissue regenerative 효과를 나타냅니다. 다만 다른 pro-inflammatory cytokines의 효과를 증폭하기도 하여, 환경에 따라 보호적 혹은 병원성 역할을 모두 수행할 수 있습니다. 또한 지질 합성 유전자 발현을 유도하여 metabolic pathways를 조절합니다. 고유의 자연 용해성 억제제인 IL-22BP는 IL-22 R alpha 1보다 IL-22에 대한 친화력이 현저히 높아 IL-22 활성 조절에 중추적인 역할을 합니다.
IL-24 (MDA-7 / FISP): 종양 세포에서 유도되는 유전자로 처음 발견되었으며, 인간 흑색종(melanoma) 등 여러 암세포에 대해 암세포 특이적 cytotoxic 활성을 나타냅니다. 이 효과는 receptor 및 Jak/STAT 신호와 무관하게(independent) 나타나며, 세포 내부의 IL-24가 ER stress 유도, ROS 생성, autophagy 및 apoptosis 유도, transformed cells의 이동을 억제함으로써 발생합니다. 한편, receptor-dependent 경로를 통해서는 백혈구를 상피 조직으로 불러들이는 염증성 사이토카인 및 케모카인 발현을 유도합니다.
IL-26 (AK155): 직접적인 bactericidal (살균) 활성을 가진 pro-inflammatory cytokine입니다. NK cells의 cytotoxic 활성을 자극하여 HCV 감염 세포를 공격하도록 돕고, neutrophils의 chemotaxis를 촉진합니다. 건선, 류마티스 관절염, 다발성 경화증(multiple sclerosis), IBD 환자에서 발현이 증가되어 있으며, IL-26 유전자 근처의 SNPs는 류마티스 관절염 및 궤양성 대장염(ulcerative colitis)의 발병 위험 증가와 연관이 있습니다.