IL-1 Family Signaling Pathways | 고마바이오텍

▒ IL-1 Family Signaling Pathways



IL-1 Family Signaling Pathway 

IL-1 cytokine family는 염증 반응 조절에 중요한 역할을 하는 11개의 구성원들로 이루어져 있습니다. 이 패밀리에는 IL-1 alpha, IL-1 beta, IL-1ra, IL-18, IL-33, IL-36Ra, IL-36 alpha, IL-36 beta, IL-36 gamma, IL-37, 그리고 IL-38이 포함됩니다.

이들 cytokine 대부분은 full-length 분자 상태로도 생물학적 활성을 나타내지만, IL-1 beta와 IL-18의 활성화 및 분비에는 inflammasome/Caspase-1-dependent processing이 필수적으로 요구됩니다. 다른 IL-1 family cytokine들은 활성화를 위해 Caspase-1 cleavage를 필요로 하지는 않으나, N-terminal 말단의 아미노산을 잘라냄으로써(trimming) 훨씬 더 강력한 형태의 활성형이 생성될 수 있으므로 일종의 protease processing 과정을 거칠 수 있습니다.

1. Primary 및 Accessory Receptors의 결합과 신호 전달

IL-1 family cytokine들은 일차 수용체 subunit인 IL-1 RI, IL-18 R alpha, IL-1 Rrp2, 또는 ST2에 결합함으로써 그 효과를 매개합니다. 결합 후, 이들은 하위 신호 전달을 활성화하기 위해 accessory receptor인 IL-1 RAcP 또는 IL-18 R beta를 리쿠르팅(recruits)합니다.

• Pro-inflammatory 반응 유도:

  IL-1 alpha, IL-1 beta, IL-18, IL-33, IL-36 alpha, IL-36 beta, IL-36 gamma는 세포 내 신호 전달 cascade를 촉발하여, NF-kappa B- 및 AP-1-dependent 방식으로 pro-inflammatory cytokines, chemokines 및 염증 반응의 secondary mediators 발현을 유도합니다.

• 핵 내 전사 조절 기능:

  Processing을 거치지 않은(unprocessed) 형태의 IL-1 alpha 및 IL-33, 그리고 성숙한(mature) 형태의 IL-37b는 핵(nucleus) 안으로 translocation하여 transcriptional regulators로 작용할 수 있습니다.

2. Anti-inflammatory 인자들의 억제 메커니즘

염증을 유도하는 구성원들과 대조적으로, IL-1ra, IL-36Ra, IL-37, IL-38은 anti-inflammatory 효과를 나타냅니다.

• IL-1ra: IL-1 RI에 결합함으로써 IL-1 활성을 억제(antagonize)합니다. 이는 IL-1 alpha 및 IL-1 beta가 그들의 primary receptor subunit과 상호작용하는 것을 차단하고, IL-1 RAcP의 recruitment를 억제합니다.

• IL-36Ra: IL-1 Rrp2에 결합하여 IL-36 signaling을 억제합니다.

• IL-37: 5개의 splice variants(IL-37a-e)가 존재하며, 이 중 4개는 잠재적인 Caspase-1 cleavage site를 포함하고 있습니다. 가장 긴 isoform인 IL-37b는 immature 및 mature 형태 모두 IL-18 binding protein (IL-18 BP)에 결합하여, IL-18의 활성을 억제하는 IL-18 BP의 기능을 더욱 강화합니다.

• IL-38: IL-36 receptor인 IL-1 Rrp2 및 soluble IL-1 RI에 결합합니다. 초기 데이터에 따르면, IL-38과 IL-1 Rrp2의 상호작용은 IL-36Ra에 의해 유도되는 것과 유사한 anti-inflammatory 효과를 나타냅니다.

3. Endogenous Inhibitors에 의한 정밀 조절 구조

IL-1ra 및 IL-36Ra 외에도, IL-1, IL-18, IL-33, IL-36의 pro-inflammatory 효과는 여러 다른 endogenous inhibitors들에 의해 엄격하게 조절됩니다.