[R&D Systems] CNTF Signaling Pathways | 고마바이오텍

▒ CNTF Signaling Pathways



1. CNTF의 개요 및 기능적 특성

Ciliary neurotrophic factor (CNTF)는 IL-6 cytokine family의 일원입니다. 이 패밀리에는 IL-6, IL-11, IL-27 p28/IL-30, IL-31, Leukemia inhibitory factor (LIF), Oncostatin M (OSM), Cardiotrophin-like cytokine (CLC), Cardiotrophin-1 (CT-1), 그리고 Neuropoietin이 포함됩니다.

CNTF는 Schwann cells, astrocytes, 그리고 T cells에 의해 발현되는 four-helix bundle cytokine 구조를 가지고 있으며, 다양한 신경 세포 및 조직에서 중요한 역할을 담당합니다.

• 초기 발견: 본래 embryonic chick ciliary neurons의 성장을 돕는 trophic factor로 동정되었습니다.

• 생존 인자(Survival factor) 역할: 후속 연구들을 통해 dorsal root ganglion sensory neurons, sympathetic ganglion neurons, embryonic motor neurons, 그리고 hippocampal neurons의 생존을 돕는 인자임이 증명되었습니다.

• 주요 생물학적 효과:

  • Oligodendrocytes의 생존 및 성숙 촉진

  • Glial progenitors의 astrocyte differentiation 유도

  • 신경계 손상 후 및 탈수복성 신경 질환(demyelinating neurological diseases)에서의 neuroprotective effects

  • 신경이 차단되거나 온전한 skeletal muscle에 대한 보호 및 재생 효과(protective and regenerative effects)

  • 면역 조절 효과(immunomodulatory effects)

2. CNTF Knockout Mice 표현형 (Phenotype)

CNTF 가 결손된 쥐(CNTF knockout mice)는 다음과 같은 비교적 가벼운 표현형(mild phenotype)을 보입니다.

• 성체 마우스에서 나타나는 점진적인 운동 신경원 상실(progressive loss of motor neurons)

• 뼈 길이 감소(reduced bone length)

• 근력 감소(reduced muscular strength)

 뚜렷한 발달상의 결함(obvious developmental defects)은 관찰되지 않는데, 이는 CLC나 CLF-1과 달리 CNTF가 정상적인 생리적 발달(normal physiological development) 자체에는 필수적이지 않음을 시사합니다.

3. 수용체 조립 및 신호전달 메커니즘

CNTF는 signal peptide가 결여되어 있기 때문에, 기본적으로 세포질 내에 존재하는 cytoplasmic molecule로 분류되며 세포가 손상(damaged cells)되었을 때 외부로 방출되는 것으로 추정됩니다. 방출된 CNTF는 세포의 상태와 환경에 따라 두 가지 경로로 신호를 전달합니다.

1) Classic Signaling Pathway

• 방출된 CNTF가 세포막에 고정된 비신호전달성 수용체 하위 단위인 glycosylphosphatidylinositol-anchored CNTF R alpha 또는 IL-6 R alpha에 결합합니다.

• 이후 실제 신호를 안으로 전달하는 하위 단위인 LIF R과 gp130을 리크루트하여 삼중 수용체 복합체(tripartite receptor complex)를 형성합니다.

• 이 때, type I transmembrane receptors의 Vps10p domain family 일원인 Sortilin이 CNTF, CLC/CLF-1, Neuropoietin에 높은 친화력(high affinity)으로 결합하여 LIF R:gp130 heterodimer의 조립(assembly)을 더욱 촉진합니다.

2) Trans-signaling Pathway

세포막에 CNTF R alpha나 IL-6 R alpha가 없는 세포라도 LIF R과 gp130만 발현하고 있다면 신호를 받을 수 있습니다.

• Soluble form의 생성: 세포 표면에 있던 CNTF R alpha가 phosphatidylinositol-specific phospholipase C에 의해 떨어져 나오거나, IL-6 R alpha가 alternative splicing 또는 proteolytic cleavage를 거쳐 용해성(soluble) 형태로 바뀝니다.

• 신호 전달: CNTF가 이 soluble CNTF R alpha 또는 soluble IL-6 R alpha에 먼저 결합한 뒤, target 세포의 LIF R과 gp130의 heterodimerization을 촉진합니다. 이 덕분에 훨씬 더 넓은 범위의 세포들이 CNTF에 반응할 수 있게 됩니다.

4. 하위 Intracellular Signaling Pathways

Classic이든 Trans-signaling이든 관계없이 수용체 복합체가 제대로 형성되면, 세포 내부에서 다음과 같은 다중 신호전달 경로들이 활성화되어 각 세포 유형에 맞는 생물학적 효과(biological effects)를 매개합니다.

▒ Target Proteins