Wnt Signaling Pathways: beta-Catenin-dependent Wnt Signaling

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Wnt Signaling Pathways: beta-Catenin-dependent Wnt Signaling

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Wnt Signaling Pathways 개요

1. 개요 및 분류

개요: Wnt는 세포의 분화, 증식, 운동성, 조직 항상성 및 배아 발달을 조절하는 분비성 글리코단백질(secreted glycoprotein) 패밀리입니다.
신호 경로 분류: 크게 $\beta$ -Catenin-dependent pathway와 2가지 $\beta$ -Catenin-independent pathways (PCP pathway, $\text{Wnt/Ca}^{2+}$ pathway)로 나뉩니다.

2. $\beta$ -Catenin-dependent Wnt Signaling ( $\text{Canonical Wnt Pathway}$ )

Wnt 자극이 없을 때 ( $\text{Wnt OFF}$ ):
1. Cytoplasm의 $\beta$ -Catenin이 Axin, APC, CK1, GSK- $3\beta$ 로 구성된 $\beta$ -Catenin destruction complex에 의해 인쇄(phosphorylation)됩니다.
2. Phosphorylated $\beta$ -Catenin은 E3 ubiquitin ligase인 $\beta$ -TrCP의 결합 부위를 형성하여 Ubiquitination 및 Proteasomal degradation이 일어납니다.
Wnt 자극이 있을 때 ( $\text{Wnt ON}$ ):
1. Wnt가 Frizzled receptor 및 LRP-5/6 co-receptor에 결합하여 Dishevelled를 활성화하고, Axin complex를 수용체 위치로 리크루트(recruitment)합니다.
2. GSK- $3\beta$ 와 CK1이 LRP-5/6을 Phosphorylation시키며, 수용체-단백질 복합체가 Endosome 내의 Multivesicular body(MVB)로 Internalization됩니다.
3. GSK- $3\beta$ 가 cytosolic pool에서 격리(sequestration)되어 새로 합성된 $\beta$ -Catenin의 Phosphorylation이 억제됩니다.
4. Unphosphorylated $\beta$ -Catenin이 축적되어 Nucleus로 Translocate한 후, TCF/LEF 전사인자 및 Bcl-9, Pygopus(Pygo) 등 Co-activator와 결합하여 Target gene 발현을 유도합니다.

3. $\beta$ -Catenin-independent Wnt Signaling ( $\text{Non-canonical Pathways}$ )

$\beta$ -Catenin-dependent 신호를 억제하는 경향이 있는 비정식 신호 전달 경로입니다.

구분	주요 메커니즘 및 Downstream Factor	주요 생물학적 기능
PCP Pathway (Planar Cell Polarity)	Wnt가 Frizzled 및 Co-receptor (ROR1/2, Ryk, PTK7)에 결합하여 Internalization 유도 $\rightarrow$ Rho, Rac GTPases, ROCK, JNK 활성화	Cell motility 및 Tissue polarity 조절
$\text{Wnt/Ca}^{2+}$ Pathway	Frizzled-G protein 신호 전달이 PLC- $\beta$ 를 활성화하여 $\text{PIP}_2$ 를 DAG와 $\text{IP}_3$ 로 분해 $\rightarrow$ PKC, CaMKII-TAK1-NLK, Calcineurin 활성화	Calcineurin이 NFAT 전사인자를 Dephosphorylation하여 Cell fate 및 Cell migration 조절

구분

주요 메커니즘 및 Downstream Factor

주요 생물학적 기능

PCP Pathway

(Planar Cell Polarity)

Wnt가 Frizzled 및 Co-receptor (ROR1/2, Ryk, PTK7)에 결합하여 Internalization 유도

\rightarrow

Rho, Rac GTPases, ROCK, JNK 활성화

Cell motility 및 Tissue polarity 조절

$\text{Wnt/Ca}^{2+}$ Pathway

Frizzled-G protein 신호 전달이 PLC-

\beta

를 활성화하여

\text{PIP}_2

를 DAG와

\text{IP}_3

로 분해

\rightarrow

PKC, CaMKII-TAK1-NLK, Calcineurin 활성화

Calcineurin이 NFAT 전사인자를 Dephosphorylation하여 Cell fate 및 Cell migration 조절

4. 기타 Co-receptor 및 조직 특이적 신호 조절

ROR2 / Ryk: Frizzled 독립적으로 작동 가능하며, Wnt-5a-ROR2 신호는 JNK를 활성화하여 Xenopus의 Convergent extension을 조절합니다. Wnt-Ryk 신호는 Src 활성화를 통해 Axon guidance를 촉진합니다.
MuSK / Vangl2: Muscle에서 MuSK는 Wnt receptor로 작용하며, Vangl2는 ROR2 또는 Ryk와 수용체 복합체를 형성하여 신경관(Neural tube), 사지, 이달팽이관(Cochlea) 발달에 관여합니다.
임상적 의의: Wnt 신호의 이상 조절은 뼈 및 신장 질환, 제2형 당뇨병, 암(Cancer) 등 다양한 질환과 연관됩니다.

5. Wnt Signaling Regulator (양성 및 음성 조절 인자)

Positive Regulators (양성 조절 인자):
- R-Spondins: Lgr4/5/6 및 E3 ligase인 RNF43/ZNRF3에 결합합니다. R-Spondin이 없을 때 RNF43/ZNRF3는 Frizzled를 Ubiquitination시켜 Lysosome 분해를 유도하지만, R-Spondin 결합 시 RNF43/ZNRF3가 Endocytosis로 제거되어 수용체를 막 표면에 안정화시킵니다.
- HSPGs (Glypicans, Syndecans): 세포막의 Wnt 농도를 높이거나 Wnt-Frizzled complex를 안정화합니다.
Negative Regulators (음성 조절 인자 / Antagonists):

분류	주요 조절 인자	작용 메커니즘
Wnt Direct Binding	sFRPs (sFRP-1~5), WIF	Wnt 또는 Frizzled에 직접 결합하여 Wnt-수용체 상호작용을 차단 ( $\beta$ -Catenin 및 PCP 경로 모두 억제)
Wnt Modifying Enzymes	Notum, TIKI	Wnt를 Deacylation(Notum)하거나 N-terminal을 Cleavage(TIKI)하여 결합력 저하
LRP-5/6 Antagonists	Dkk proteins, Draxin, USAG1, SOST, IGFBP-4	LRP-5/6에 결합하여 Wnt-Frizzled complex 형성을 억제하거나, Kremen-1/2에 결합하여 LRP-5/6 Internalization 유도
기타	TROY	Lgr5와의 상호작용을 통해 Wnt 신호전달을 억제