Caspase 활성화의 외인성 및 내인성 경로 개요
Caspase는 세포 사멸(아포토시스, Apoptosis)을 중개하는 핵심 역할을 하는 아스파르트산 특이적 시스테인 프로테아제(cysteine proteases) 군입니다. 모든 카스파제는 길이가 다양한 프로도메인(pro-domain)과 그 뒤를 잇는 큰 하위 단위(대단위체, 20 kDa) 및 작은 하위 단위(소단위체, 10 kDa)를 포함하는 비활성 상태의 접합소체(zymogens) 형태로 합성됩니다. 카스파제의 활성화는 외인성 또는 내인성 사멸 신호를 받으면서 시작됩니다.
1. 외인성 경로 (Extrinsic Pathway)
Caspase 활성화의 외인성 경로는 TNF RI, Fas/CD95, DR3, TRAIL R1/DR4, TRAIL R2/DR5와 같은 세포 표면의 사멸 수용체(death receptors)에 리간드가 결합하면서 시작됩니다.
수용체 중합 및 어댑터 단백질 모집: 리간드가 이러한 수용체에 결합하면 수용체의 올리고머화(oligomerization)가 일어나고, 사멸 도메인을 가진 두 가지 어댑터 단백질인 FADD 및/또는 TRADD가 모집됩니다.
DISC 복합체 형성: 이어서 FADD는 자신의 사멸 작동체 도메인(death effector domain)을 통해 Pro-Caspase-8과 Pro-Caspase-10을 모집합니다.
Caspase 절단: 사멸 수용체 근처의 세포질에 Pro-Caspase들이 모여들면 사멸 유도 신호전달 복합체(DISC)가 형성되며, 이어서 Pro-Caspase-8과 Pro-Caspase-10의 절단(활성화)이 일어납니다.
2. 내인성 경로 (Intrinsic Pathway)
Caspase 활성화의 내인성 경로는 DNA 손상, 성장 인자 결핍, 또는 세포외 기질과의 접촉 상실과 같은 사건에 의해 시작됩니다. 이러한 사건들은 결과적으로 미토콘드리아 막의 무결성(integrity) 변화를 유도하며, 이는 Bcl-2 패밀리 단백질들에 의해 조절됩니다.
세포가 사멸할지 여부는 세포 사멸을 촉진하는(pro-apoptotic) Bcl-2 패밀리와 이를 억제하는(anti-apoptotic) Bcl-2 패밀리 구성원 간의 균형에 의해 결정됩니다.
정상 세포의 상태: 건강한 세포에서는 인산화된 Bad가 세포질 내에서 14-3-3 단백질에 의해 격리되어 있으며, Bcl-2와 Bcl-xL은 세포 사멸을 촉진하는 Bax 및 BAK 단백질과 결합하여 세포 사멸을 억제하고 있습니다.
미토콘드리아 막 손상 유도: 세포질 내에서 자유로운 Bad의 수치가 증가하면, Bcl-2와 Bcl-xL이 Bad와 결합하면서 Bax와 BAK를 방출합니다. 방출된 Bax와 BAK(또는 이들의 가공된 형태)는 미토콘드리아 막에 삽입되어 막의 무결성을 손상시킵니다.
사멸 촉진 물질 방출: 미토콘드리아 무결성의 상실은 사이토크롬 c(Cytochrome c), Smac/Diablo, HTRA2/Omi, 세포사멸 유도인자(AIF), 엔도뉴클레아제 G(Endonuclease G)를 포함한 세포 사멸 촉진 단백질들의 방출로 이어집니다.
아포토좀(Apoptosome) 형성: 세포질로 나온 사이토크롬 c는 APAF-1과 상호작용하며, 이는 프로카스파제-9(Pro-Caspase-9)를 모집하여 아포토좀을 형성합니다. 이 복합체 내에서 Caspase-9이 가공되고 활성화됩니다.
PIDDosome을 통한 카스파제-2 활성화
내인성 경로는 Caspase-2의 활성화로도 이어질 수 있습니다. DNA 손상이 발생하면 p53이 PIDD(사멸 도메인을 가진 p53 유도 단백질)의 발현을 유도합니다. PIDD는 CRADD/RAIDD 어댑터 단백질 및 Pro-Caspase-2와 결합하여 PIDDosome 복합체를 형성합니다. 이 복합체의 형성은 Pro-Caspase-2의 절단 및 활성화를 유도합니다.
3. 최종 세포 분해 (Execution Phase)
일단 Initiator caspases인 Caspase-2, -8, -9, -10이 활성화되면, 이들은 하위의 Effector caspases인 Caspase-3, -6, -7을 절단합니다.
활성화된 실행 Caspase들은 구조 단백질, DNA 복구 단백질, 신호 전달 경로에 관여하는 단백질 등 수많은 핵심 세포 단백질들을 표적으로 삼아 분해함으로써, 세포가 질서 정연하게 해체되도록 촉진합니다.
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