[R&D Systems] T Cell Co-Signaling Pathway: Ligand-Receptor Interactions | 고마바이오텍

▒ T Cell Co-Signaling Pathway: Ligand-Receptor Interactions



T 세포 공신호 전달 리간드-수용체 상호작용 

T 세포가 완전히 활성화되려면 두 가지 신호가 필요합니다.

1. Signal 1: T cell receptor(TCR)가 APC(항원제시세포)의 peptide/MHC 복합체를 인식하는 신호

2. Signal 2: APC와 T 세포의 공신호(co-signaling) 분자 간 결합으로 유도되는 항원 비의존적 공자극(co-stimulation) 신호

공자극 신호 없이 TCR만 결합하면 T 세포는 anergy(무반응) 상태에 빠지거나 apoptosis(세포사멸)가 일어납니다. 반대로 co-inhibitory(공억제) 분자에 의해 T 세포 활성화가 음성적으로 조절되기도 합니다. 이 두 신호의 통합이 T 세포의 증식, 분화, cytokine 분비 수준을 결정합니다.

주요 공신호 분자들은 Ig superfamily와 TNF receptor superfamily에 속하며, 암 면역치료(cancer immunotherapy)의 핵심 타깃으로 연구되고 있습니다.

1. B7 / CD28 Subfamily

• 개요: B7 Family(리간드)와 CD28 Family(수용체: CD28, CTLA-4, PD-1, ICOS, BTLA) 간의 상호작용. 양방향(bidirectional) 신호 전달이 가능함.

• 주요 B7 Family 분자:

  • B7-1/CD80 & B7-2/CD86:

    • CD28과 결합 \ Naïve T cell의 활성화 촉진 (Co-stimulatory).

    • CTLA-4와 결합 \ T 세포 활성화 이후(24~48시간 뒤) 유도되어 CD28보다 높은 친화력으로 결합, T 세포 반응 하향 조절 (Co-inhibitory).

  • B7-H1/PD-L1 & B7-DC/PD-L2:

    • T 세포의 PD-1에 결합하여 억제 신호 전달 (Co-inhibitory).

    • CTLA-4, PD-1, PD-L1에 대한 차단 항체(blocking antibody)는 주요 면역항암제 타깃임.

  • B7-H2/ICOS L: ICOS에 결합하여 신호 전달.

  • B7-H4, B7-H5/VISTA, B7-H7/HHLA2: 미확인 수용체와 결합하여 자극/억제 신호 전달.

  • B7-H6: NK cell의 NKp30 활성화 수용체에 결합.

  • BTLA: CD28 family 수용체지만 B7이 아닌 TNF receptor superfamily인 HVEM과 결합하여 T 세포 활성화 억제.

2. Butyrophilin Family

• 구조적 특징: B7 family와 유사하지만, 대부분 세포질 내에 B30.2 domain을 추가로 가짐 (BTNL2, BTN3A2 제외).

• 주요 멤버: BTN1A1, BTN2A1, BTN2A2, BTN2A3, BTN3A1, BTN3A2, BTNL2, BTNL3, BTNL8, BTNL9, BTNL10, SKINTL 등.

• 기능:

  • Co-inhibitory: BTN1A1, BTN2A2, BTN3A1, BTNL2, mouse BTNL1 등은 미확인 수용체를 통해 T 세포 증식 및 cytokine 생산 억제.

  • Co-stimulatory: BTNL8은 예외적으로 T 세포 증식과 cytokine 분비를 촉진.

3. CD2 / SLAM Family

• 구조적 특징: 2~4개의 세포외 Ig-like domain과 대부분 세포질 내 ITSM(immunoreceptor tyrosine-based switch motif)을 포함.

• 특징: Homotypic interaction(동종 상호작용)을 통해 스스로 리간드 역할을 수행함.

• 주요 작용:

  • T 세포 활성화 (Co-stimulatory):

    • SLAM/CD150 간의 homotypic interaction.

    • APC의 CD48/SLAMF2(쥐/랫드) 또는 CD58/LFA-3(인간)이 T 세포의 CD2에 결합.

    • Ly9/SLAMF3, NTB-A/SLAMF6도 활성화 수용체로 작용.

  • T 세포 억제 (Co-inhibitory):

    • CD48/SLAMF2가 2B4/SLAMF4와 결합할 경우 T 세포 활성화 억제.

4. TIM Family & CD226 (Nectin-binding Receptors)

• TIM Family:

  • TIM-4 (APC에 전용 발현):

    • activated T cell의 TIM-1과 결합 $\rightarrow$ T 세포 증식 및 cytokine 생산 촉진 (Co-stimulatory).

    • TIM-1이 없는 naïve T cell에는 미확인 수용체를 통해 억제 작용 (Co-inhibitory).

  • TIM-3: Galectin-9과 결합하여 T 세포 반응 억제 (Co-inhibitory).

• Nectin / Nectin-like-binding Receptors (CD8+ T cell & NK cell 조절):

  • DNAM-1/CD226: CD155/PVR 또는 Nectin-2/CD112와 결합 \ CD8+ T cell 및 NK cell 활성화 촉진.

  • TIGIT: CD155/PVR 및 Nectin-2/CD112에 DNAM-1과 경쟁적으로 결합하여 DNAM-1의 효과를 길항(antagonize)하며, TCR 매개 활성화 및 증식을 억제.

  • 기타: CRTAM, CD96 등.

5. TNF Receptor Superfamily

구조에 따라 Type L과 Type V로 분류되며, 주로 T 세포 공자극 역할을 수행함.

• Type L Subfamily:

  • Co-stimulatory: CD40/TNFRSF5, HVEM/TNFRSF14 (Lymphotoxin alpha 또는 LIGHT/TNFSF14와 결합), DR3/TNFRSF25.

  • Co-inhibitory (HVEM 예외): HVEM이 CD160 또는 BTLA와 결합 시에는 T 세포 활성화를 억제.

• Type V Subfamily (전부 Co-stimulatory):

  • 4-1BB/TNFRSF9, CD27/TNFRSF7, CD30/TNFRSF8, GITR/TNFRSF18, OX40/TNFSF4.

▒ Target Proteins