[R&D Systems] Mechanisms of Tumor-Associated Macrophage TAM-Mediated Immunosuppression | 고마바이오텍

▒ Mechanisms of Tumor-Associated Macrophage TAM-Mediated Immunosuppression

TAM 매개 면역억제 기전 (TAM-Mediated Mechanisms of Immunosuppression)

1. 개요 (Overview)

• TAM의 정의: 종양 미세환경(TME; Tumor Microenvironment) 내 위치 및 종양 종류에 따라 다양한 표형(Phenotype)을 나타내는 이질적인 세포군.

• 특징: 대부분의 종양에서 가장 풍부하게 침윤하는 백혈구(Leukocyte)로, 면역억제뿐만 아니라 혈관신생(Angiogenesis) 및 전이(Metastasis)를 촉진하여 암 진행을 돕는 역할을 수행함.

2. 8대 핵심 면역억제 기전 (Detailed Mechanisms)

① 아미노산 고갈 및 면역억제 대사물질 생성 (Amino Acid Depletion & Metabolites)

• IDO (Indoleamine-2,3-dioxygenase) 과발현:

  • L-tryptophan을 Kynurenine 경로로 분해하는 첫 단계를 촉매.

  • L-tryptophan 고갈 및 Kynurenine 유도체 생성은 CD4+, CD8+ T cell과 NK cell의 증식 및 활성을 억제하며, Treg의 분화를 촉진함.

• ARG1 (Arginase 1) 발현:

  • Murine(마우스) TAM에서 ARG1 발현 증가 \ L-arginine 흡수 증가 \ T cell의 TCR-CD3 zeta(zeta) chain 발현 감소 및 증식 정지(Proliferative arrest) 유도.

  • (단, 인간 TAM에서 ARG1에 의한 L-arginine 대사가 T cell 기능을 억제하는지에 대한 결론은 아직 명확히 입증되지 않음)

② 비전형적 HLA Class I 분자 발현 (Non-Classical HLA Class I Expression)

• HLA-E:

  • NK cell 및 CD8+ T cell 표면의 억제성 수용체인 CD94-NKG2A에 강하게 결합(활성 수용체인 CD94-NKG2C 대비 6배 높은 친화도) \ 해당 세포들의 증식 및 세포독성(Cytotoxicity) 억제.

• HLA-G:

  • NK cell 및 CD8+ T cell의 KIR2DL4 또는 LILRB1/ILT2 수용체와 결합 \ IFN-gamma 분비 및 세포독성 억제.

  • CD4+ T cell의 LILRB1/ILT2와 결합 \ CD4+ T cell 증식 및 Th1 사이토카인 감소, Th2 사이토카인 유도 (CD8+ T cell 기능 추가 억제).

  • DC(Dendritic Cell)의 LILRB1/ILT2 또는 LILRB2/ILT4와 결합 \ Co-stimulatory molecule, CCR7, IL-12 발현 감소 및 MHC class II 제시 경로 불활성화 \ Tolerogenic DC 유도 (Treg 발달 촉진).

  • B cell의 LILRB1/ILT2와 결합 \ B cell 증식, 분화, 항체(Ig) 분비 억제.

③ T cell 억제 및 사멸 수용체 직접 결합 (Direct Engagement of T cell Inhibitory Receptors)

• CD80/CD86 (B7-1/B7-2): T cell의 억제성 수용체인 CTLA-4에 높은 친화도로 결합하여 T cell 활성화 억제.

• PD-L1 / PD-L2: Effector T cell의 PD-1에 결합 \ TCR 신호전달 억제, T cell Anergy(무반응성) 및 Apoptosis(세포사멸) 유도.

• B7-H4: 활성화된 T cell의 수용체(미지의 수용체)에 결합 \ IL-2 생산, 증식 및 사이토카인 분비 억제.

• FasL & TRAIL: Effector T cell의 Fas/CD95 및 TRAIL R2 수용체와 결합하여 T cell의 Apoptosis 직접 유도.

④ 억제성 사이토카인 분비 (Production of Inhibitory Cytokines)

• TGF-beta1 & IL-10:

  • Effector T cell의 활성화, 분화, 증식 및 기능 직접 억제.

  • Treg 확충 유도: TGF-beta1은 CD4+CD25- Tconv를 FoxP3+ Treg로 분화시키며, IL-10은 Tconv를 IL-10/TGF-beta1 분비 Tr1 cell로 변환.

  • TGF-beta1의 추가 작용: NK cell 증식/독성 감소, NKG2D 및 NKp30 발현 Downregulation, 대식세포의 M2 Phenotype 분화 유도, DC 성숙/숙성/이동 및 IL-12 분비 억제.

⑤ 종양 세포 식세포 작용 억제 (Inhibition of Tumor Cell Phagocytosis)

• SIRP alpha (Signal Regulatory Protein Alpha) 발현:

  • 종양 세포 표면에 과발현된 CD47은 TAM의 SIRP alpha에 결합하여 "Don't eat me" 신호를 전달 \ TAM에 의한 종양 세포 Phagocytosis(식균 작용) 회피.

  • CD47-SIRP alpha 신호 차단 시 Phagocytosis가 활성화되어 종양 세포 제거 유도됨.

⑥ Treg 모집 케모카인 분비 (Production of Treg-Recruiting Chemokines)

• CCL2, CCL5, CCL20, CCL22 분비:

  • TME 내부로 Treg을 끌어들임(Recruitment).

  • 모집된 Treg은 억제성 사이토카인 생성, Extracellular Adenosine, Growth factor 고갈, CTLA-4/LAG-3 매개 DC 성숙 억제 등을 통해 면역반응을 추가 억제함.

⑦ PGE2 생성 (Production of PGE2)

• COX2 및 PGES1 과발현:

  • 고농도의 PGE2 (Prostaglandin E2) 생성.

• PGE2의 면역억제 작용:

  • NK cell의 IFN-$\gamma$ 생성 및 세포독성 억제.

  • DC 분화 초기 단계 억제 및 MDSC 확충/억제능 강화.

  • T cell의 IL-2 생성 및 반응성 억제.

  • NK/Th1/CD8+ T cell 면역반응을 억제하는 반면, Th2/Th17/Treg 반응을 촉진.

3. TME 내 Monocyte/Macrophage 모집 (Recruitment)

• 모집 단계: 종양 세포가 분비하는 CSF-1, CCL2, CCL5 케모카인에 의해 Monocyte가 TME로 이동.

• 분화 및 증식: TME 내 유입된 Monocyte가 Macrophage(TAM)로 분화 및 축적.

• 종양 진행 촉진: 면역억제 작용뿐만 아니라 성장인자, 사이토카인, 케모카인을 분비하여 종양 증식, 혈관신생(Angiogenesis), 침윤(Invasion) 및 전이(Metastasis)를 다각도로 유도함.

TAM의 주요 면역억제 타깃 및 기전 요약표

 ▒ Target Proteins