[R&D Systems] HIF Repressor Pathways | 고마바이오텍

▒ HIF Repressor Pathways Pathway



HIF Transcription Factor Stability and Activity 

 

Hypoxia Inducible Factors (HIFs)는 주로 산소 가용성(oxygen availability)이 감소함에 따라 안정화되는 transcription factors입니다. 안정화된 HIF는 생물학적 항상성(biological homeostasis)을 유지하기 위해 작용하는 target genes의 발현을 유도합니다.

기능적인 HIF transcription factors는 불안정하고 지속적으로 발현되는 alpha subunit (HIF-1 \alpha, HIF-2 \alpha 또는 HIF-3 \alpha)와 안정적이고 지속적으로 발현되는 beta subunit (ARNT; HIF-1\beta​로도 알려짐)로 구성됩니다. Alpha subunits 중에서는 HIF-1 \alpha가 가장 광범위하게 연구되었으며, 그 뒤를 이어 HIF-2 \alpha, 그리고 가장 알려진 바가 적은 HIF-3 \alpha 순으로 연구되어 왔습니다.

 

 

1. HIF \alpha Subunits의 안정성 조절

Normoxia 및 hypoxia 조건에서 von Hippel-Lindau protein (pVHL) 및 기타 ubiquitin E3 ligases에 의해 HIF-1 \alpha와 HIF-2 \alpha의 안정성이 조절되는 메커니즘은 아래와 같습니다.

 

• HIF-1 \alpha와 HIF-2 \alpha가 안정화되면 이들은 nucleus로 translocate할 수 있게 됩니다.

• 핵 내에서 이들은 각각 ARNT와 개별적으로 dimerize하여 HIF-1 또는 HIF-2 transcription factor를 형성합니다.

• HIF-1과 HIF-2는 hypoxic responsive genes의 promoters 내에 존재하는 hypoxic response elements (HREs)에 결합하며, p300/CBP를 포함한 co-activators와 상호작용하여 transcription을 활성화합니다.

2. Hypoxic Responsive Genes의 생물학적 기능

Hypoxic responsive genes는 다음과 같이 암의 진행 및 세포 생존에 결정적인 다양한 생물학적 과정에 관여하는 단백질들을 코딩합니다:

 

• Angiogenesis (혈관 신생)

• Epithelial-to-mesenchymal transition (EMT) (상피-간엽 이행)

• Survival & Proliferation (생존 및 증식)

• Metastasis (전이)

• Glycolysis (당분해 작용)

• Pluripotency (다능성)

3. HIF transcriptional activity의 조절 및 임상적 의의

HIF-1과 HIF-2의 transcriptional activity는 repressors와 enhancers 모두에 의해 조절(modulated)될 수 있습니다.

 

• Repression (억제): HIF \alpha subunits가 ARNT 및 p300/CBP에 결합하는 것을 차단하는 post-translational modifications 및 protein-protein interactions를 통해 HIF의 전사 활성이 억제될 수 있습니다.

• Enhancement (촉진): 반면, Cbx4에 의한 HIF-1 \alpha의 SUMOylation이나 SART1/HAF의 HIF-2 \alpha 결합 등, HIF의 transactivation을 향상시키는 post-translational modifications 및 protein-protein interactions도 존재합니다.

종양(tumors) 내에서의 HIF-1 \alpha 활성은 angiogenesis의 증가 및 tumor growth와 직접적인 상관관계가 있으며, 이로 인해 HIF-1 \alpha를 pharmacological target(약물 표적)으로 기전 연구 및 치료제 개발이 활발히 추진되고 있습니다. 

 

▒ Target Proteins