[R&D Systems] Chemokine Signaling Pathways | 고마바이오텍

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Chemokine Signaling Pathways (케모카인 신호 전달 경로) 

Chemokines은 발달(development), 항상성(homeostasis), 그리고 염증(inflammation) 과정 동안 leukocyte(백혈구)의 이동(migration)을 조절하는 데 중심적인 역할을 하는 작은 크기(일반적으로 8-14 kDa)의 chemoattractant(화학유인) 단백질 패밀리입니다.

분비된 후, 용해성(soluble) 상태의 chemokines 또는 glycosaminoglycans와의 상호작용을 통해 세포 표면이나 세포외 기질(extracellular matrix)에 국소화된 chemokines은 농도 구배(concentration gradients)를 형성하여, 자신과 결합하는 동형 수용체(cognate receptors)를 발현하는 세포의 이동을 유도합니다.

현재까지 약 50개의 인간 및/또는 마우스 chemokines이 확인되었습니다. 이 단백질 그룹은 아미노 말단(amino-terminus)에 위치한 보존된 cysteine 잔기의 수와 간격에 따라 C chemokines, CC chemokines, CXC chemokines, CX3C chemokines의 4가지 서브패밀리(subfamilies)로 세분화됩니다.

마우스와 인간 사이에는 이들 서브패밀리 구성원에 상당한 종 특이적(species-specific) 차이가 존재하지만, 두 종을 통틀어 다음과 같이 명명되었습니다.

• C chemokine 서브패밀리: 2개 (XCL1, XCL2)

• CC chemokine 서브패밀리: 27개 (CCL1-CCL28, 단 마우스 Ccl9/10은 동일한 단백질)

• CXC chemokine 서브패밀리: 17개 (CXCL1-CXCL17)

• CX3C chemokine 서브패밀리: 1개 (CX3CL1)

서브패밀리 분류 외에도, chemokines은 발현 패턴과 기능에 따라 homeostatic(항상성) 또는 inflammatory(염증성)로 분류됩니다.

• Homeostatic chemokines: 지속적으로 생성되어 발달 과정 및 정상적인 정상 상태(steady-state) 조건에서 줄기세포, 전구세포(progenitor), 또는 면역 세포의 trafficking(이동/순환)을 조절합니다.

• Inflammatory chemokines: 염증 자극에 반응하여 유도되며, 감염이나 조직 손상에 대응해 면역 세포의 trafficking을 매개합니다.

Chemokines은 7개의 transmembrane 영역을 가진 G protein-coupled receptors (GPCRs)를 통해 신호를 전달함으로써 표적 세포를 활성화합니다. 현재까지 다음을 포함하여 총 18개의 conventional chemokine receptors가 확인되었습니다.

• XCR1 (C 서브패밀리 수용체 1개)

• CCR1-CCR10 (CC 서브패밀리 수용체 10개)

• CXCR1-CXCR6 (CXC 서브패밀리 수용체 6개)

• CX3CR1 (CX3C 서브패밀리 수용체 1개)

이러한 서브패밀리 내에서 많은 chemokines이 둘 이상의 수용체에 결합할 수 있고, 반대로 많은 chemokine 수용체가 둘 이상의 ligand에 의해 활성화될 수 있습니다. 이러한 다중 결합성(promiscuity)과 더불어, 서로 다른 면역 세포 유형들이 일반적으로 둘 이상의 chemokine 수용체를 발현한다는 사실은 다양한 생체 과정에서 특정 chemokine의 독자적인 기능적 중요성을 구별하는 데 있어 chemokine 시스템을 특히 복잡하게 만듭니다.

또한, chemokines은 여러 하류 신호 전달 경로(downstream signaling pathways)를 활성화하며, 이는 chemokine, 활성화되는 수용체, 그리고 표적 세포 유형에 따라 다소 다를 수 있습니다. (제시된) 그래픽은 chemokines이 일반적으로 활성화하는 전반적인 경로를 보여주며, 특정 chemokine이나 수용체에만 국한된 것은 아닙니다.

세포 내 신호 전달 메커니즘 (Intracellular Signaling)

Chemokine 신호 전달은 ligand-receptor 결합과 GDP/GTP exchange에 의한 수용체 결합형 heterotrimeric Gi-type G protein의 활성화로 시작되며, 이는 G alphai와 G beta-gamma 서브유닛(subunits)의 해리로 이어집니다.

1. G beta-gamma 서브유닛 경로

G beta-gamma 서브유닛은 Class 1B PI 3-Kinase와 PLC-beta (PLC)를 활성화합니다.

• Class 1B PI 3-Kinase(p101 조절 서브유닛과 p110 gamma 촉매 서브유닛으로 구성)는 이후 Itk 및 Akt를 포함한 여러 기질(substrates)을 인산화하고 활성화하여, 세포골격 재배열(cytoskeleton rearrangements), 세포 생존(cell survival), 세포 성장(cell growth) 및 증식(proliferation)을 촉진하는 하류 신호 전달 경로를 조절합니다.

• PLC는 PIP2를 가수분해하여 각각 칼슘 동원(calcium mobilization)과 Protein kinase C (PKC) 활성화를 유도하는 inositol-triphosphate (IP3) 및 diacylglycerol (DAG)를 생성합니다.

• PKC의 활성화는 IKK의 인산화를 유도하고, IKK는 다시 I kappa B를 인산화하여 유비퀴틴 의존적 프로테아좀 분해(ubiquitin-dependent proteasomal degradation)를 촉진합니다. 이를 통해 NF-kappa B가 핵 내로 이동(translocate)하여 유전자 발현을 유도할 수 있게 됩니다.

• 또한 PKC는 비수용체 단백질 티로신 키나아제(non-receptor protein tyrosine kinases)인 Focal adhesion kinase (FAK)와 Proline-rich tyrosine kinase 2 (PYK2)를 인산화합니다. 이 두 키나아제는 p130Cas 및 Paxillin 같은 기질을 인산화하여 국소 접착(focal adhesion) 형성 및 분해, 세포골격 재조직(cytoskeletal reorganization), 그리고 세포 이동(cell migration)을 촉진합니다.

2. G alphai 서브유닛 및 추가 경로

G beta-gamma 서브유닛이 위 경로들을 활성화하는 것과 동시에, 해리된 G 단백질의 G alphai-GTP 결합 서브유닛은 adenylyl cyclase를 억제하여 세포 내 cAMP를 감소시키고, Src의 키나아제 활성을 자극합니다.

• Src는 이후 Class IA PI 3-Kinase, Itk, FAK, PYK2, ELMO-1, Shc를 포함한 여러 하류 기질을 인산화합니다.

• Itk, FAK, PYK2는 앞서 언급한 세포골격 재조직 및 국소 접착 형성을 조절합니다.

• Src에 의한 ELMO-1의 인산화는 세포 운동성(cell motility)에 필요한 세포골격 재배열을 촉진하는 신호 전달 경로를 활성화합니다.

• Src 의존적 Shc 인산화는 GRB2-SOS 복합체의 모집(recruitment)과 세포 생존, 증식, 이동을 매개하는 Ras-MAPK 신호 전달 경로의 활성화로 이어집니다.

이러한 경로들과 더불어, chemokine-receptor 결합은 Jak-STAT 경로를 직접 활성화하여 화학주성 반응(chemotactic responses)에 필수적인 세포 극성(cellular polarization)의 변화를 촉진합니다.

병리적 의의 및 치료적 잠재력

Chemokines은 세포 이동을 유도하는 데 필수적인 역할을 하지만, chemokines과 chemokine 수용체는 다양한 병리적 상태(pathological conditions)와도 밀접하게 연관되어 있습니다.

백혈구 trafficking과 염증 반응을 조절하는 능력 때문에, 과도한 chemokine 발현 수준이나 규제되지 않은 chemokine 신호 전달은 다음과 같은 만성 염증성 및 자가면역 질환의 특징인 과도하거나 지속적인 염증을 유발할 잠재력이 있습니다.

• psoriasis (건선)

• rheumatoid arthritis (류마티스 관절염)

• multiple sclerosis (다발성 경화증)

• diabetes (당뇨병)

• inflammatory bowel disease (염증성 장질환)

• atherosclerosis (동맥경화증)

• asthma (천식)

• COPD (만성 폐쇄성 폐질환)

또한, chemokines은 종양 미세환경(tumor microenvironment)의 면역 세포 구성을 조절할 뿐만 아니라, 종양 세포의 증식 및 전이(metastasis)를 제어함으로써 항종양 면역(anti-tumor immunity)을 조절하는 데도 관여합니다. 결과적으로, chemokines과 chemokine 수용체는 암 및 염증성 질환의 치료를 위한 새로운 치료 표적(therapeutic targets)으로서 활발히 연구되고 있습니다.

▒ Target