[R&D Systems] Autophagy Pathway | 고마바이오텍

 ▒ Autophagy Pathway

자가포식 경로(Autophagy Pathways) 

자가포식(Autophagy, 여기서는 거대자가포식/Macroautophagy를 의미)은 세포가 수명이 다한 단백질, 세포소기관, 그리고 특정 유형의 세균을 리소좀(Lysosome)을 통해 분해하는 이화 작용(Catabolic process)입니다.

자가포식의 기본 과정 및 의의

• 기본 과정: 세포질 성분을 둘러싸는 격리막(Phagophore)이 발달하여 이중 막 구조의 자가포식포(Autophagosome)를 형성합니다. 이후 이 자가포식포가 리소좀과 융합하여 내부 물질을 소화하게 됩니다.

• 임상적 의의: 자가포식 경로는 신경퇴행성 질환, 근육병증, 간 질환, 당뇨병을 포함한 다양한 질병을 억제하는 보호 효과가 있는 것으로 알려져 있습니다. 반면, 암(Cancer)에 있어서는 암을 촉진하기도 하고 억제하기도 하는 복합적인 역할을 수행하는 것으로 보고되고 있습니다.

자가포식의 단계별 메커니즘

1. 자가포식의 개시 (Initiation)

자가포식은 소포체(ER)에서 포스파티딜이노시톨 3-인산[PI(3)P]이 풍부한 영역이 생성되면서 시작됩니다. 이 영역은 독특한 형태 때문에 오메가좀(Omegasome)이라고도 불리는 격리막(Phagophore)을 형성합니다.

• Beclin 1 복합체 및 hVps34: [PI(3)P]는 Beclin 1 복합체의 촉매 하위 단위인 hVps34에 의해 생성됩니다. 이는 하류(Downstream) 자가포식 구성 성분인 WIPI1/2 및 DFCP1을 모집하는 데 필수적입니다.

• ULK1/2 인산화효소 복합체 (ULK1, ULK2, ATG13, RB1CC1): 자가포식 개시에 필수적입니다. 이 복합체는 Beclin 1 복합체가 미세소관(Microtubules)으로부터 방출되도록 촉진하여 간접적으로 조절하며, Beclin 1을 직접 인산화하여 hVps34의 활성을 자극함으로써 Beclin 1 복합체를 양성적으로 조절합니다.

2. 격리막의 연장 및 신장 (Elongation)

격리막이 길어지는 과정에는 mATG9와 유비퀴틴 유사 단백질인 LC3가 필요합니다.

• mATG9의 역할: 주로 골지체 네트워크에서 발견되는 막관통 단백질로, 영양소 고갈 시 ULK1 의존적 방식으로 격리막과 일시적으로 상호작용합니다. 이 일시적인 상호작용이 격리막 연장 시 필요한 세포막을 공급하는 데 기여하는 것으로 추정됩니다.

• LC3-II 형성 과정 (자가포식의 대표 마커):

  1. LC3-I 형성: LC3 단백질이 먼저 ATG4B에 의해 절단되어 LC3-I가 됩니다.

  2. LC3-II 변환: LC3-I은 유비퀴틴 활성(E1) 유사 효소인 ATG7과 유비퀴틴 결합(E2) 유사 효소인 ATG3를 통해 격리막으로 이동한 후, 포스파티딜에탄올아민(PE)과 결합하여 LC3-II를 형성합니다.

• 조절 및 화물(Cargo) 결합:

  • LC3-II 형성은 WIPI1/2와 같은 [PI(3)P] 이펙터 단백질 및 ATG16L-ATG5-ATG12 유비퀴틴 유사 복합체에 의해 양성적으로 조절됩니다.

  • RB1CC1이 ATG16L과 상호작용할 수 있다는 점은 ULK1/2 인산화효소 복합체가 격리막 연장 단계에서도 기능할 수 있음을 시사합니다.

  • LC3-II는 다양한 어댑터 단백질을 통해 자가포식 분해 대상(화물, Cargo)과 결합합니다. 예를 들어, 미토콘드리아 자가포식(Mitophagy, 미토파지) 시에는 BNIP3L 어댑터 단백질을 통해 미토콘드리아와 결합합니다.

3. 자가포식포 형성 및 리소좀 융합 (Formation & Fusion)

• 자가포식포 형성: 격리막의 이중 막이 융합하여 구체(Sphere)를 이루면서 자가포식포가 형성되지만, 구체적인 메커니즘은 아직 완전히 밝혀지지 않았습니다.

• GATE-16의 역할: LC3와 구조적으로 매우 유사하고 유사한 방식으로 가공되는 단백질로, 자가포식포 성숙의 후기 단계에만 필요하며 막 융합(Membrane fusion)에 역할을 하는 것으로 추정됩니다.

• 자가리소좀(Autolysosome) 분해: 자가포식포가 리소좀과 융합하면서 시작됩니다. 이 과정에서 내막(Inner membrane)이 파괴되고 내부 콘텐츠의 소화가 일어납니다.

• LC3-II의 재활용: 외막(Outer membrane)의 세포질 측에 있는 LC3-II는 분해를 피하고, ATG4B에 의해 절단되어 다시 재활용될 수 있습니다.

▒ Autophagy-Related Target 

▒ Autophagy Inducers and Inhibitors 

 *Commonly used modulators