Vascular Reactivity; GPCR Regulation | 고마바이오텍

배경

혈관 수축

 - 직접적으로 작용하는 혈관 이완제

교감 신경계는 주로 혈관 주위 신경에서 방출하는 노르아드레날린을 통해 α-아드레날린 수용체를 활성화하여 혈관을 강직 수축합니다. 국소적으로 생성된 다른 혈관수축제로는 펩티드 안지오텐신 II, 혈소판에서 방출된 5-HT, 비만세포에서 방출된 히스타민이 있습니다. 

내피도 다양한 내피 유래 수축 인자를 방출하며, 내피에서 유래된 수축 인자로는 ET-1, thromboxane A2 및 urotensin-II이 있습니다. 

평활근 GPCR은 아드레날린을 포함한 순환 수축 호르몬에 반응하며, 내피나 혈관 주위 신경에서 국소적으로 방출되는 eicosanoid와 nucleotide에 반응합니다.

그림 1. 혈관의 수축에 관여하는 수용체 및 리간드

혈관 이완

- 간접적으로 작용하는 혈관이완제

내피는 혈액 응고와 혈전 형성을 조절하는 것으로 잘 알려져 있습니다. 이와 더불어 내피는 물리적 요인(예. shear stress)과 내피 유래 이완 인자(예. NO, EDHF(endothelium-derived hyperpolarizing factor), PGI2(prostacyclin) 등)를 방출하는 화학적 메신저에 반응하여 vascular tone을 제어합니다. 

많은 경우, 화학적 메시지는 내피 세포 표면에 발현되어 있는 GPCR에 의해 변환되고 이완 인자의 방출을 촉진하여 평활근을 확장하게 합니다.

동일한 트랜스미터에 대한 수용체 subtype은 내피 세포와 평활근 세포 모두에 발현될 수 있습니다. 많은 경우, 이 내피 세포 수용체(예. endothelin ETB receptor)는 기저 평활근에 발현된 같은 수용체의 다른 subtype (예. endothelin ETA receptor)를 통한 혈관 수축제 반응을 반대하는 피드백 반응으로 작용할 수 있습니다.  대조적으로 apelin receptor와 같은 단일 수용체는 혈관 평활근에 발현되어 있지만, EDRF(endothelium-derived relaxing factor)와 연결된 내피 세포의 수용체를 통해 주요한 혈관 이완제 효과를 매개합니다.

- 직접적으로 작용하는 혈관이완제 

 혈장을 순환하는 화학적 메신저나 내피 세포나 혈관 주위신경에서 국소적으로 방출되는 매개체는 평활근에 발현된 Class A와 Class B GPCR 모두와 상호 작용하여 직접적으로 혈관 이완제로 작용할 수 있습니다. 혈관 확장을 촉진하는 유익한 역할에도 불구하고 Class B의 수용체들은 높은 친화력과 좋은 약동학 특성을 가진 소분자 경구약을 개발하기 어려운 타겟입니다. 적은 수의 CGRP 수용체 antagonist가 편두통 치료제의 초기 임상 단계용으로 평가되었지만 아직 시장에는 성공적으로 출시되지 않았습니다.

 그림 2. 혈관을 직접적 또는 간접적으로 이완하는 혈관이완제 

타겟

• 5-HT Receptors
• Adenosine A2A Receptors
• Adrenergic Receptors
• Angiotensin Receptors
• Chemokine CC Receptors
• Apelin Receptors
• Bradykinin Receptors
• Endothelin Receptors
• Ghrelin Receptors
• Kisspeptin Receptor
• NOP Receptors
• Prostanoid Receptors
• Protease-Activated Receptors
• Purinergic Receptors
• Urotensin-II Receptors